跌宕起伏的氯喹临床试验：从心脏毒性到论文撤稿

https://health.clevelandclinic.org/what-heart-patients-need-to-know-about-covid-19/amp/

撰文 | 王功新    甘   蔚

责编 | 李   娟    陈晓雪

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- 核心提要 -1. 《柳叶刀》迅速撤稿一个针对全球多个国家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者使用羟氯喹或氯喹治疗效果的分析研究，原因为数据提供方不能提供完整数据，接受第三方审查。2. 有评论表示：论文从发表到撤稿仅13天，为何会发生这样的事情？谁应该为这一事件负责？3. 有体外实验研究表明，羟氯喹或氯喹与阿奇霉素高剂量联合用药时，致心律失常效果显著，主要是由于其对离子通道、传导速度、节律、动作电位时程、钙瞬变时程的综合作用。4. 《柳叶刀》撤稿，还有相关的临床试验在进行，还有患者要救治。羟氯喹或氯喹治疗新冠疾病的效果到底几何，还需严谨的验证。

刚刚，因数据真实性遭到质疑后，提供数据的公司无法接受第三方对数据进行独立审查，一项关于分析氯喹或羟氯喹治疗新冠疾病效果、涉及近十万人的研究撤稿。

“Surgisphere公司（编者按：数据提供方）不会将完整的数据集、客户合同和完整的国际标准化组织审计报告转移至第三方服务器进行分析，因为这将违反客户协议和保密要求。因此，我们的审查人员无法私自进行独立审查而不得不退出同行审查过程。基于此，我们不能保证原始数据来源的准确性，特此撤回论文，并深表歉意。” 

6月4日晚，论文的三位作者在《柳叶刀》发布的撤稿声明[1]中写道。

同时，《柳叶刀》杂志社发布的撤稿通知中提到：“《柳叶刀》杂志一向看重科学数据完整性，目前关于 Surgisphere 公司尚有许多悬而未决的问题，其中涉及这项研究的数据。根据出版伦理委员会（COPE）和国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）的指导方针，迫切需要对 Surgisphere 的研究合作进行机构审查。” [2]

至此，这篇论文从发表引发巨大效应到遭炮轰，再到最后的撤稿，仅仅13天。然而，羟氯喹或氯喹治疗新冠疾病到底有用还是没用？这两种药物又是如何走进人们视野的呢？

01

近10万新冠疾病患者的治疗分析研究遭撤稿

5月22日，来自美国哈佛医学院、犹他大学、Surgisphere 公司和瑞士苏黎世大学的四位研究者在《柳叶刀》上发表论文称 [3]，针对全球多个国家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者的治疗分析发现，使用含有羟氯喹或氯喹（同时使用或未使用大环内酯，大环内脂是抗生素的一种，其中阿奇霉素最为常用）的治疗方案无益处，还会增加室性心律失常和院内死亡的危险。

鉴于这项数据，世卫组织（WHO）总干事谭德塞于5月25日宣布新冠疾病临床试验项目之一 “团结试验”（Solidarity Trial）暂停使用羟氯喹，并将羟氯喹安全性数据交由安全性数据监控委员会评估。

这篇论文分析的病人规模庞大，看似对羟氯喹和氯喹治疗新冠疾病做出了盖棺定论，却很快遭到全球上百名科学家的质疑，因为心律失常这一副作用在以往的报告中非常罕见。

5月28日，一封有200余名科学家签名的公开信在《柳叶刀》发表，怀疑该研究的统计分析和数据完整性，并要求研究者公开原始数据以及论文的同行评审意见 [4]。

5月29日，研究者对文章部分数据进行了修正，但表示研究结论保持不变。6月2日，《柳叶刀》编辑部也对该文章发表了严肃关注声明，表示尽管作者已经委托对数据的来源和有效性进行了独立审查，但是这个严肃的科学问题已经引起了编辑部的关注，他们会持续更新后续进展 [5]。

这些声明并未打消一些专业人士的质疑。6月3日的《科学》杂志报道称[6]，该文章的数据来自于一个名不见经传的、位于芝加哥的Surgisphere 公司，他们为研究者提供的有关新冠疾病患者的详细诊疗数据，包括令人震惊的人口统计学和药物处方剂量等细节，令人难以置信。

6月4日晚，因 Surgisphere 公司无法提供完整的数据并供第三方审查分析，该论文在《柳叶刀》撤稿。

在《柳叶刀》撤稿声明的推特下，有评论质疑道：这种事情怎么可能发生？为何如此“重磅”结论的论文，在发表之前没有做更严格的审查？为什么从发表的第一天开始，许多科学家已经闻到了某种大骗局的味道？

鉴于《新英格兰医学杂志》在5月1日发表的一篇论文涉及利用Surgisphere的数据和新冠病毒疾病的研究，4月初发表的预印本论文也使用了Surgisphere 公司提供的数据。有评论对其他试验的可靠性表示怀疑：有多少类似的研究数据可靠性存疑，却还没有被发现？谁应该为这样的误导研究负责？

可以说，这一撤稿风波，再加上新冠疫情期间鱼龙混杂的研究，已经伤害到了科学家的公信力。

02

老药新用的 “典范”？

目前，全球新冠疾病累计确诊人数超过628万，导致超37万人死亡。人们急切盼望治疗新冠疾病的有效药物。

然而，特效药物的研发多耗时几年甚至十几年，使得眼下抗击病毒的医治方案有诸多无奈。因此，从已知安全的老药中筛选出对抗新冠病毒疾病的药物，成为了一种不错的策略。

2020年2月4日，一篇发表在《 Cell Research 》杂志的文章提到，瑞德西韦和氯喹在体外表现出很好的抑制新冠病毒效果，瑞德西韦的EC50=0.77 uM（半数有效浓度），氯喹的EC50=1.13 uM [7]。氯喹虽然从该指标看略弱于瑞德西韦，但由于是使用数十年的老药，相比之下其优势仍然明显。

随后作为氯喹衍生物的羟氯喹也被人们关注。2020年3月20日，法国科学家Didier Raoult发表文章，提出羟氯喹、阿奇霉素联合用药对COVID-19 的治疗有效。该开放临床试验共包括20例患者，文章指出，羟氯喹的使用对病毒载量下降或消失有关，阿奇霉素的联合用药会增强治疗效果 [8]。

虽然样本小，且非随机双盲试验，这一结果仍掀起追捧究羟氯喹的一波浪潮。美国总统特朗普等政客极力鼓吹羟氯喹的抗新冠病毒效果，并且特朗普自曝每天服用一片羟氯喹，引起强烈反应。

尽管并没有系统的证明羟氯喹和氯喹有效的临床证据，但如果有这样的老药可以表现出不错的抗新冠病毒潜力，无疑是巨大的诱惑。3月28日，美国FDA仍然紧急授权，允许氯喹和羟氯喹用于新冠肺炎的治疗 [9]。

03

多项数据称羟氯喹或氯喹有心脏毒性

在《柳叶刀》这篇已被撤回的论文之前，有临床试验提示服用高剂量的氯喹、羟氯喹存在临床致心律失常风险。

据报道，在巴西参与羟氯喹治疗新冠的随机双盲试验的受试者共有81例，其中大约一半患者每天服用剂450mg，每日两次，连续服用5天，而其他患者则每天服用600mg的剂量，每日分两次服用（高剂量组）。在试验的第三天内，高剂量组部分患者出现了严重心律不齐的现象，甚至有11人死亡，研究者不得不尽快终止该项试验。[10]

此外，还有研究提及羟氯喹或氯喹联合或不联合阿奇霉素可能会导致心脏安全问题，其中包括来自6个国家95万多名患者进行的羟氯喹使用分析[11]。

其结果显示，在目前用于类风湿关节炎等疾病的剂量下，短期使用羟氯喹是安全的；当联合给予阿奇霉素时，会导致QT间期（心跳速度快慢的一个指标，可通过心电图检测出来）延长，严重时会引起尖端扭转型心动过速，进而导致猝死，提示需谨慎联合用药。

目前的报道显示，新冠病毒导致严重的急性呼吸系统综合征，可能会影响到心肌并引发心肌炎。个别尸检病例提示心肌被间质单核炎症细胞浸润，说明心脏组织受到感染。同时，新冠病毒感染后心肌收缩功能下降的严重心肌炎病例也有报道。心脏生物标志物的研究表明住院病人中心脏损伤的发生率很高。因此，对于新冠病毒感染患者的用药需格外注意心脏毒性问题 [12]。

04

来自体外实验的心脏安全评估

如果羟氯喹联用阿奇霉素致心律不齐，其原因是什么？

在《柳叶刀》5月22日的研究发表前一天，河南省斯高电生理研究院联合了来自牛津大学、剑桥大学、曼彻斯特大学、北京大学等多个心脏电生理研究实验室发布了临床前药物心脏安全评价实验，对羟氯喹与阿奇霉素联合使用致心脏毒性的机理给出了解释 [13]。

CiPA（综合性离体致心律失常风险评估）是美国FDA等机构提出的有关临床前药物安全评价的新建议。由于心肌细胞的各种离子通道对维护正常规律心跳至关重要，该建议提出对药物进行安全测评时，需要检测多种心脏离子通道，并进行动作电位的计算机模拟重建。同时，该研究还进行了细致的离体心脏灌流实验分析。

最终结果表明，单独给予治疗剂量的羟氯喹或阿奇霉素并没有严重的致心律失常风险，但羟氯喹风险要略高于阿奇霉素；低剂量联合使用时，并未表现出明显的致心律失常风险。治疗高剂量联合用药时，其致心律失常效果显著，这主要是由于其对离子通道、传导速度、节律、动作电位时程、钙瞬变时程的综合作用，这也提示离体心脏研究在心脏安评中的重要作用。

研究者认为，羟氯喹在治疗新冠疾病中表现出致心律失常作用和较高的致死率可能由于：

1. 在新冠疾病的治疗中，氯喹和羟氯喹的使用剂量普遍高于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等的治疗剂量；

2. 阿奇霉素的使用进一步增强了氯喹、羟氯喹的致心律失常风险；

3. 新冠病毒本身对心脏也会引起损伤，可能与氯喹、羟氯喹用药具有叠加作用。因此，临床试验用药时或需密切检测血药浓度，并进行心电图监测。

05

世卫组织恢复羟氯喹或氯喹临床试验

羟氯喹和氯喹对于新冠疾病的作用到底几何，在治疗该病时究竟是否存在心脏毒性？显然，还需要更多数据进一步验证。

6月3日，世卫组织总干事谭德塞在新闻发布会上表示，恢复 “大团结临床试验” 的羟氯喹方案，该试验将继续按原计划进行。

值得一提的是，目前在英国进行的超过万人的“RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）” 新冠疾病临床试验并未受到任何先前研究数据的影响，一直在使用羟氯喹。这是目前最大型的应用羟氯喹的随机对照临床试验。

在《柳叶刀》5月22日发表上述心脏毒性论文之后，“RECOVERY” 临床试验组委会于5月24日发布 “致所有RECOVERY调查员的信”，表明了继续使用羟氯喹进行新冠疾病临床试验的态度，指出“要谨慎解释之前论文报道的临床发现，暂时并没有充分证据暂停该试验”，并且认为“RECOVERY试验是最好最快的机会，以证明羟氯喹在新冠病毒死亡风险中的作用，独立数据检测委员会将会对羟氯喹的安全性进行持续检测”。

RECOVERY临床试验致所有试验研究者的信件截图，表明 “该试验将按照计划继续进行，不改变议定书，所有治疗部门仍然开放登记。” 图片来自：recoverytrial.net    

目前，关于氯喹、羟氯喹是否存在心脏毒性风险仍旧不能一锤定音。对待观察性数据结果，研究者需始终保持质疑，我们期待大型临床随机对照试验的更可靠答卷。

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作者简介

甘蔚，英国牛津大学人群健康系 遗传统计与流行病学研究员，创办《健康学人》公众号ID：healthcaresci”

 参考文献

1. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. June 4, 2020

2. https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246

3. Mehra, M.R., et al., Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 2020.

4James Watson et al., An open letter to Mehra et al and The Lancet, May 28 2020: https://zenodo.org/record/3862789#.XtW0pzozYwG

5. The Lancet Editors, Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis,  The Lancet, June 03, 2020.

6. A mysterious company’s coronavirus papers in top medical journals may be unraveling. Sciencemeg.org, June 02.

7.Wang, M., et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, 2020. 30(3): p. 269-271.

8.Gautret, P., et al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, 2020: p. 105949.

9.Hinton, D., Food and Drug Administration. FDA Emergency use authorization (EUA) of chloroquine and hydroxychloroquine. . 2020, Food and Drug Administration.

10. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of

hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of

coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a

randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424.t

11.Lane, J.C.E., et al., Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv, 2020: p. 2020.04.08.20054551.

12.Madjid, M., et al., Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol, 2020.

13.Wang, G., et al., Mechanistic insights into ventricular arrhythmogenesis of hydroxychloroquine and azithromycin for the treatment of COVID-19. 2020.

 制版编辑 | 皮皮鱼

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